Kovid-19 aşılarının rekor geliştirilme hızı ve arka planı

İstanbul

Aşılar dünya genelinde bir yılda 3 milyon insanın ölümünü engelliyor. Aşılarla önlenebilecek hastalıklar sebebiyle yılda 1,5 milyon insan sevdiklerine erken veda ediyor. Dünya çiçek hastalığını artık unuttu. Öyle ki, pek çok kişi çiçek hastalığı deyince artık su çiçeği sanıyor. Difteri, boğmaca veya tetanos sebebiyle gerçekleşen ölümler de bize artık çok yabancı. Dünya bu hastalıklardan aşılar sayesinde kurtuluyor. Bir felaket başa geldiğinde ondan kurtulmaya çalışmak, erken tedbir almaktan çok daha maliyetli. Aşılar ise hastalıklara karşı insanlığın elindeki en etkili erken tedbir aracı. Dünya, aşıların ne kadar önemli olduğuna, aşılar olmadığında neler olduğuna yeni tip koronavirüs (Kovid-19) pandemisiyle birlikte bir kez daha şahitlik ediyor.

Kovid-19 aşılarının geliştirilmesinde güvenlik standartlarından taviz verilmiş değil. Tüm aşı geliştirme çalışmaları eskiden olduğu şekilde tamamlandı. Ancak hastalığın yıkıcı etkileri sebebiyle süreç hızlandırıldı, aşamalar birbiri ardına değil, her bir aşama önceki aşama tamamlanmadan başlatıldı ve bir önceki aşamanın tamamlanmasıyla devam edebildi. Şu ana kadar gerçekleşen aşamalarda da her şey yolunda gitti.

2019 yılının sonunda dünyanın girdiği karanlık tünelin ucunda nihayet Kovid-19 aşıları sayesinde ışık göründü. Kovid-19 aşılarının geliştirilmesi için tüm dünya seferber oldu ve tarihi bir rekorla bir seneden kısa sürede aşı geliştirilebildi. Bu durum haliyle güvenlik endişeleri de oluşturdu. Bu yazıda aşıların etki mekanizması, türleri, geliştirme süreçleri ve Kovid-19 aşılarının nasıl olup da kısa bir sürede geliştirilebildiği konularını ele alacağız.

Küresel ölçekte paydaşların iş birliği insanlığa Kovid-19 aşısını kazandırdı. Dünya, bilim insanlarının desteklenmesi ve finansal risklerden korunması durumunda neler kazanabileceğini bir kez daha gördü. Bürokratik engellerin bize neler kaybettirdiği görüldü ve bir aşının bir yıldan az bir sürede geliştirilebileceği tespit edildi. Bu tecrübe gelecekte birçok aşı çalışması için umut verici. Ayrıca, pandemiyle mücadelenin pandemi ortaya çıktıktan sonra değil pandemiden önceki çalışmalarla mümkün olabildiği de böylece görülmüş oldu.

Aşılar bizi nasıl koruyor?

Aşıların bizi nasıl koruduğunu anlamak için bağışıklık sistemimizin nasıl çalıştığını doğru anlamak gerekiyor. Vücudumuza giren bir virüsün temel hedefi bizim hücrelerimizi kullanarak çoğalmaktır. Bağışıklık sistemimiz virüsün yabancı olduğunu anlar ama onu nasıl durduracağını bilemez. Bunun için hızla analizlere başlar ve vücudumuz dev bir laboratuvar gibi çalışır. Parçaladığı virüsün yüzeyindeki o virüse özgü proteinleri analiz eder, ardından bu proteinlere karşı antikor üretir. Antikorlar virüslerin yüzeyindeki proteinlere yapışır ve onları işaretlemiş olur. İşaretlenen virüsler bağışıklık sistemi hücrelerimizce hızla tanınıp yok edilebilir. Ancak vücudun daha önce tanımadığı bir virüsü tanıması, antikor geliştirmesi ve enfeksiyonu sonlandırması vakit alır. Bu gecikme döneminde burnumuz akar, ateşimiz çıkar, öksürük başlar. Bu semptomlar bağışıklık sistemimizin iyi çalıştığını ve savaştığını gösterir. Ancak bu savaşı her zaman vücudumuz kazanmaz; virüs galip geldiğinde ölüm gerçekleşebilir veya kalıcı hasarlar oluşabilir. Biz kazanır ve iyileşirsek bağışıklık sistemimiz hastalığın bilgilerini hafıza hücrelerinde kaydeder ve aynı virüsün bir sonraki saldırısında analizle ve mühimmat geliştirmekle vakit kaybetmeden hızla antikor üretebilir, böylece virüsler yayılmaya fırsat bulamadan enfeksiyon hızla durdurulur.

Bir virüsün saldırısı ile baş etmek için savaş çıkmasını beklemek pek akılcı değil; işte bu noktada aşılar devreye giriyor. Virüslerin laboratuvarda zayıflatılması, öldürülmesi veya parçalarına ayrılmasıyla oluşturulan geleneksel aşılar vücuda verildiğinde bağışıklık sistemimiz bir tatbikat yapma fırsatı yakalıyor. Aşıyla verilen virüs veya virüs parçaları bir enfeksiyon oluşturamıyor ancak vücut savaş için analizlerini tamamlıyor ve hafıza hücrelerini oluşturuyor, saldırıya karşı hazırlıklı hale geliyor. Böylece bağışıklık kazandığımız bir virüs vücudumuza girdiğinde hemen yok ediliyor. Özetle, aşılar bağışıklık sistemimize virüsleri nasıl yok edeceğini öğretir, bağışıklık sistemimizi eğitir.

Aşı türleri

Aşı geliştirmenin farklı metotları var. Geleneksel metotlar virüsün zayıflatılması, öldürülmesi veya parçalarına ayrılmasından oluşur. Virüsün zayıflatılmasıyla elde edilen aşılara “canlı aşılar” denir. Bunların üretimi özel koşullar gerektirir ve daha zordur. Virüs zayıflatılmış olsa da bu aşılar bağışıklık sistemi zayıf kişilerde enfeksiyona sebep olabilir. Ölü virüslerden ve virüs parçalarından oluşan aşılar ise enfeksiyon riski içermez, ancak virüs canlı olmadığı için bağışıklık sistemimiz yeterince güçlü veya uzun süreli yanıt oluşturamaz ve canlı aşılarda olduğu kadar yüksek antikor geliştiremez.

Aşı geliştirmede insanlığın tanıştığı iki yeni teknoloji ise RNA aşıları ve viral vektör aşıları. Bu aşılarda temel yöntem, virüsün yüzeyinde bulunan ve bağışıklık sistemi yanıtı oluşturan proteini kodlayan virüs geninin tespit edilmesi, bu gen parçasının ayrıştırılarak vücut hücrelerimize gönderilmesi ve sadece o proteinin bizim hücrelerimiz tarafından üretilmesi. Bu gen parçasının hücrelere nasıl gönderileceği konusunda iki metot var: Birincisi, bu genetik parçadan proteinin üretilmesini sağlayan mRNAların laboratuvarda üretilerek vücuda verilmesi. İkincisi, genetik parçanın vücut için zararsız başka bir virüsün genetik materyaline eklenerek vücuda verilmesi. Bu iki metot da virüsün sadece parçalarını içerdiğinden enfeksiyon riski taşımıyor. Gen dizileme teknolojisi bir hayli geliştiği için hızlı üretilebiliyor. Pfizer-BioNTech aşısı ve Moderna aşısı ilk metodu, AstraZeneca-Oxford, J&J ve Sputnik V aşıları ikinci metodu kullanıyor.

Bir aşı başından sonuna nasıl geliştiriliyor?

Aşı geliştirmenin zamansal ve ekonomik maliyeti epey yüksek. Normal koşullarda bir aşının geliştirilmesi yıllar alıyor. Bugüne kadar en hızlı üretilen aşı (kabakulak) dört yılda üretilebildi. Tüm sürecin ekonomik maliyeti ise yaklaşık 500 milyon dolar civarında.

Aşı geliştirme çalışmaları arka arkaya beş aşamadan oluşur.

Keşifsel laboratuvar çalışmaları: Bu aşamada virüse karşı moleküler düzeyde bağışıklık yanıtı oluşturmanın yolları keşfediliyor.

Hayvan deneyleri: Bu aşamada bir önceki aşamanın verileri kullanılarak hayvan deneyleri yapılıyor ve insanlar için uygun aşı adayları tespit ediliyor.

Klinik çalışmalar: Bu aşamada insan deneyleri başlıyor ve üç fazdan oluşuyor.

Birinci Faz: Çok az sayıda kişide (10-50 kişi) ilk insanlı deneyler yapılıyor. Aşının insanlar için zararlı olup olmadığı araştırılıyor.

İkinci Faz: İlk fazda güvenli olduğuna kanaat getirilen aşı ikinci faza geçiyor ve bu fazda faydalı olup olmadığı, bağışıklık yanıtı oluşturup oluşturmadığı yüzlerce kişi üzerinde deneniyor.

Üçüncü faz: Zararı olmadığı, bağışıklık yanıtı da oluşturduğu görülen aşının bu fazda gerçek hastalıktan koruyup korumadığı binlerce (yaklaşık 30-45 bin) kişi üzerinde araştırılıyor.

Resmi onay süreçleri: Bu aşamada yapılan tüm güvenlik, etkinlik deneylerinin sonuçları resmi otoritelere sunuluyor ve onay başvurusu yapılıyor.

Kitlesel üretim ve dağıtım süreci: Bu aşamada milyarlarca doz üretim kapasitesine sahip tesislerin kurulması, kalite standartlarına uygunluğunun denetlenmesi gerekiyor. Bu tesislerin oluşturulması ise bir hayli pahalı ve zaman gerektiriyor.

Keşifsel çalışmalarda 100 tane aşı adayı oluşturuluyorsa, bunların 20 tanesi hayvan deneyleri aşamasını geçebiliyor. Bu 20 tanenin 10 tanesi faz 1’i, 10 tanenin 5 tanesi faz 2’yi, 5 adayın 1’i ise faz üçü tamamlayabiliyor.

Ne değişti de aşı 10 ayda geliştirilebildi?

Normalde yıllar alan bir sürecin 10 aya sıkıştırılmış olması doğal olarak aşıya duyulan güvenin sorgulanmasına, geçmişte yaşanmış olumsuz örnekler bilim insanlarının birbirini uyarmasına sebep oldu. Örneğin testleri başarıyla geçmiş polio (çocuk felci) aşısının uygulanmasında bir firmanın hatası 70 bin çocuğun yanlışlıkla polio olmasına sebep olmuştu. Geçmişte domuz gribi için üretilen ve çocuk yaş grubunda yeterince test edilmeyen aşı çalışmaları bazı çocuklarda Guillan-Barre sendromu gelişmesine sebep olmuştu. Bu durumlar ise en çok aşı karşıtı grupların işine yaramış, toplumun güveni sarsılmıştı. Kovid-19 aşısı çalışmaları bu tecrübeler ışığında tasarlandı.

Kovid-19 aşısının çok kısa bir sürede geliştirilmiş olmasını sağlayan faktörleri aşağıdaki başlıklarda incelemek mümkün.

Geçmiş tecrübeler

Kovid-19 aşısı için yapılan çalışmalar aslında pandemiyle başlamadı. 2002 yılında ortaya çıkan SARS ve 2012 yılındaki MERS salgınları da koronavirüs türleriyle gerçekleşmişti ve o dönemde pek çok aşı çalışması yürütüldü. Ancak salgının hızla sonlanması sebebiyle çalışmalar bir aşı bulunamadan durduruldu. Bu çalışmalardan hareketle bilim insanları virüsün yüzey proteinini pandemiden önce tanıyordu ve koronavirüse dair bilimsel birikimimiz az değildi. mRNA ve viral vektör kullanımına yönelik teknoloji de yeni ortaya çıkmadı. Bu teknolojiler pandemi öncesinde 20 yıldan beri geliştiriliyordu. Genetik kod dizileme çalışmaları da yine son 20 yılda çok fazla yol almıştı ve bu teknolojiler virüs genetik materyalinin hızla dizilenmesini sağladı.

RNA ve DNA aşılarını üretmek geleneksel yöntemlerdeki gibi bakteri/virüs kültürü yaparak onları çoğaltıp deney tasarımları kurmayı gerektirmiyor. Doğrudan virüsün dizilenmiş genetik materyali kullanılarak ilgili yüzey proteinini kodlayan gen parçası kullanılıyor. Virüsün genetik materyali Çinli bilim insanlarınca pandeminin 11. gününde dizilenmiş ve dünya ile paylaşılmıştı. Bu hız mRNA ve viral vektör aşı çalışmalarına hız kazandırdı.

Yani Kovid-19 aşısının 10 ayda değil, 20 yıl + 10 ayda geliştirildiğini söylemek mümkün.

Çalışmaların eş zamanlı yürütülmesi

Normalde aşı geliştirme aşamalarının yürütülmesi için bir önceki aşamanın tamamlanması ve raporlanması gerekiyordu, ancak Kovid-19 aşılarında bir önceki aşamanın erken bulguları kullanılarak bir sonraki aşamaya geçildi. Eş zamanlı olarak önceki aşama devam ettirildi ve tamamlandı. Eğer bir önceki aşama olumsuz sonuçlansaydı erken geçilen sonraki aşamanın tüm çalışmaları çöpe gidecekti. Ancak önemli bir sorunla karşılaşılmadı ve adeta paralel yürütülen süreçler sebebiyle çok fazla zaman kazanılabildi.

Aşıların geliştirilmesinde gereken onlarca yıl, temel olarak aşının güvenlik ve etkililiğini sınayan testlere harcanmıyor. Bu sürenin büyük kısmı resmi otoritelerle yazışmalardan kaynaklanıyor. Normalde aşı geliştirme aşamalarına onay veren otoriteler, her aşamanın bitiminde tüm verileri inceleyip konuyu tartışıp bir sonraki aşamaya ve en sonunda da aşı lisansına onay veriyordu. Kovid-19 aşısı geliştirilirken deneylerin verileri resmi otoritelerle eş zamanlı paylaşıldı. Resmi otoriteler test süreçlerini gerçek zamanlı izledi. Böylece uzun yıllar süren izin ve yazışma süreçleri bir anda çok kısaldı.

Örneklem sayılarının yüksekliği

Normalde üçüncü fazda insanlar deney ve kontrol gruplarına ayrılıyor ve bir gruba aşı uygulanıyor diğerine ise uygulanmıyordu. Sonrasında bu gruplar enfeksiyonun yayıldığı topluma maruz bırakılıyor, uzun bir süre izleniyor ve karşılaştırma yapabilmek için yeterli sayıda enfeksiyon gelişmesi bekleniyordu. Bu süreç çok uzun süreler alıyordu. Kovid-19 aşı geliştirme sürecinde zamana değil olaya endeksli deney tasarımları yapıldı ve denek sayısı artırıldı. Örneğin, optimum değerlendirme yapabilmek için deney ve kontrol gruplarında toplam 150 enfeksiyon oluşması gerekiyorsa bu sayıya erişmek için zamanın geçmesi beklenmedi. Daha fazla parasal kaynak kullanılarak denek sayısı artırıldı (30 bin kişi). Böylece bilimsel karşılaştırma için gerekli olay (enfeksiyon) sayısına hızlı erişildi ve zaman kazanıldı.

Enfeksiyonun yaygınlığı

Normal koşullarda aşı geliştirmek için deney ve kontrol gruplarının enfeksiyona bir süre maruz kalması gerekiyordu. Bu durumda enfeksiyon olmayan bölgelerde bu testin yapılması imkânsız hale geliyordu. Bu da çok az sayıda çalışmanın yapılmasına sebep oluyor, etkili bir aşının ortaya çıkma ihtimalini azaltıyordu. Pandeminin tüm dünyaya yayılmış olması birbirine çok uzak coğrafyalarda pek çok araştırmacıya aşı geliştirme fırsatı sundu. Zira deney ve kontrol grupları salgının hızlı yayılımı ile pek çok ülkede teste tabi tutulabildi.

Uluslararası Boyut

SARS, MERS, Ebola, Zika, H1N1 gibi salgınlar her ne kadar küresel bir korku oluştursa da hiçbiri Kovid-19 kadar tüm dünyayı etkilemedi. Özellikle de yüksek gelir grubundaki ülkeler Ebola örneğinde olduğu gibi kendilerini etkilemeyen salgınlara yeterli fon sağlamadı. Kovid-19 salgını ise tüm dünyanın akışını durdurdu ve bu salgınların küresel ve kamusal özelliğinin fark edilmesini sağladı. Bu sebeple zengin ülkeler kesenin ağzını açtı ve ortaya konan büyük yatırım bütçesi ile zaman kaybettiren pek çok süreç hızlandı.

Araştırmacıların finansal risklerden korunması

Aşı geliştirme sürecinin çok pahalı olması, hem araştırmacıların hem de yatırımcıların adeta kılı kırk yararak ilerlemesine, her bir aşama tamamen başarıyla sonuçlanana kadar bir sonraki aşamaya geçmemesine sebep oluyor, bu da geliştirme sürecini çok uzatıyordu. Örneğin, bir aşının kitlesel üretimine milyar dolarlar yatırmak için o aşının etkili ve güvenli olduğunun kesin olarak kanıtlanmasını beklemek gerekiyordu. Ancak Kovid-19 aşısı geliştirilirken küresel toplumun uğradığı zararlar çok daha fazla olduğundan milyarlarca dolar aşı çalışmalarına ayrıldı ve süreç hızlandırıldı. Henüz faz çalışmaları sürerken kitlesel boyutta aşı üretim tesisleri eş zamanlı kuruldu. Eğer ortaya çıkan aşı etkili olmasa veya güvensiz olsaydı milyarlarca dolarlık yatırım çöpe gidebilirdi. Bu risk alındığı için de başarıya giden süreç hızlandı.

İş birliği

Kitlesel ilaç ve aşı üretim kapasitesine sahip firmalar bilim insanlarıyla hızlı ortaklıklar kurdu ve bu firmaların altyapıları aşıların hızlı üretilebilmesini sağladı. Devlet, özel sektör, bilim insanları, sivil toplum kuruluşları, uluslararası kuruluşlar tarihte hiçbir zaman ve hiçbir olay için bu kadar özveriyle bir araya gelmemiş ve dayanışma içinde olmamıştı. Tüm paydaşların iş birliği içinde olması bu küresel krizin çözümü için herkese ömür kazandırdı.

Hedef optimizasyonu

Kovid-19 aşısının geliştirilmesindeki temel hedef salgının yayılımının durdurulması değildi. Temel hedef hastalıkların, hastane yatışlarının ve ölümlerin engellenmesiydi. Bu sebeple ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) aşılar için başarı sınırını düşük tutarak minimum etkililik oranını yüzde 50 kabul etti. Bu da aşı adaylarının erken ortaya çıkmasını sağladı.

Sonuç olarak, Kovid-19 aşılarının geliştirilmesinde güvenlik standartlarından taviz verilmiş değil. Tüm aşı geliştirme çalışmaları eskiden olduğu şekilde tamamlandı. Ancak hastalığın yıkıcı etkileri sebebiyle süreç hızlandırıldı, aşamalar birbiri ardına değil, her bir aşama önceki aşama tamamlanmadan başlatıldı ve bir önceki aşamanın tamamlanmasıyla devam edebildi. Şu ana kadar gerçekleşen aşamalarda da her şey yolunda gitti.

Küresel ölçekte paydaşların iş birliği insanlığa Kovid-19 aşısını kazandırdı. Dünya, bilim insanlarının desteklenmesi ve finansal risklerden korunması durumunda neler kazanabileceğini bir kez daha gördü. Bürokratik engellerin bize neler kaybettirdiği görüldü ve bir aşının bir yıldan az bir sürede geliştirilebileceği tespit edildi. Bu tecrübe gelecekte birçok aşı çalışması için umut verici. Ayrıca, pandemiyle mücadelenin pandemi ortaya çıktıktan sonra değil pandemiden önceki çalışmalarla mümkün olabildiği de böylece görülmüş oldu.

[Tıp doktoru ve aile hekimi olan Abdullah Uçar aynı zamanda İstanbul Tıp Fakültesi Halk Sağlığı Anabilim Dalı’nda doktora öğrencisidir]

Kaynak: